راه اندازی خط تولید بوتاکس یکی از گام های کلیدی در صنعت زیبایی و درمان است که با توجه به رشد روزافزون تقاضا برای محصولات جوان‌سازی و درمانی، پتانسیل بالایی برای جذب مشتریان دارد. در این مقاله به بررسی کامل و جامع بوتاکس و خط تولید بوتاکس می پردازیم.
بوتاکس چیست؟
توکسین بوتولینوم، که ’’سم جادویی‘‘ نیز نامیده می شود، یکی از سمی ترین مواد بیولوژیک شناخته شده است [۱]. این نوروتوکسین توسط باکتری Clostridium botulinum تولید می شود، C. botulinum یک باکتری گرم مثبت بیهوازی، اسپوردار میله ای شکل است که معمولا در سطح گیاهان، خاک، آب، و روده جانوران یافت می شود. محققی به نام Scott برای نخستین بار با انجام تحقیقاتی بر روی انسان اثربخشی توکسین بوتولینوم تیپ A در مدیریت استرابیسموس را نشان داد. پس از این رخداد، به کارگیری توکسین بوتولینوم در درمان تعداد زیادی از اختلالات اسپاسمی و مجموعه ای از بیماری های دیگر مورد تائید قرار گرفت. اخیرا این توکسین در شاخه هایی از علم پزشکی که کمتر تخصصی هستند نیز مورد استفاده قرار گرفته است. در سال ۲۰۰۲، FDA تائیدیه استفاده از بوتاکس® (توکسین بوتولینوم –A) در حوزه اهداف آرایشی جهت کاهش خطوط اخم پیشانی بین دو ابرو را صادر کرد.
جنبه های بیوشیمیایی بوتاکس
بوتولونیوم هشت اگزوتوکسین متفاوت از لحاظ آنتی ژنیکی (A، B، C1، C2، D، E، F و G)
آزاد می کند. توکسین های تیپ A، B و F به ترتیب از بالاترین پتنسی برخوردار هستند. تیپ های A، B و E معمولا با بروز بوتولیسم سیستمیک در انسان مرتبط هستند . تمامی نوروتوکسین های بوتولینوم به شکل نسبتا غیرفعال تولید می شوند، هر یک از زنجیره های پلی پپتیدی جرم مولکولی حدودا ۱۵۰ کیلودالتونی داشته و بین تیپ های توکسینی نسبت بالایی از همولوژی در توالی آمینواسیدی وجود دارد. زنجیره پلی پپتیدی شامل یک رنجیره سنگین (H) و یک زنجیره سبک (L) به ترتیب ۱۰۰ و ۵۰ کیلودالتونی است که از طریق یک پیوند دی سولفیدی به هم متصل هستند. [۴] کمپلکس نوروتوکسین بوتولینوم با انواع مختلفی از پروتئین های غیرسمی مرتبط است که احتمالا در بروز ویژگی های هماگلوتیناسیونی آن نقش دارند.
مکانیسم عمل توکسین بوتولینیوم
تمامی سروتیپ ها با مهار آزادسازی استیل کولین باعث مختل شدن فرایند انتقال جریان های عصبی می شوند.
حداکثر تاثیر توکسین برای فلج کردن عضله چهار تا هفت روز پس از تزریق رخ می دهد. تمامی دوزهای مربوط به توکسین های بوتولینوم موجود در بازار بر حسب واحدهای فعالیت زیستی بیان می شوند.
توکسین بوتولینوم با مهار انتقال جریان عصبی در نورون های حرکتی آلفا موجود در محل اتصال عصب-عضله موجب بروز ضعف در عضلات می شود. این ویژگی باعث شده تا از این توکسین در درمان بیماری های ناشی از فعالیت بیش از حد عضله مانند دیستونیا استفاده شود.
فرمولاسیون بوتاکس
سروتیپ A تنها توکسین بوتولینوم تجاری موجود در بازار با کاربرد بالینی است، با این وجود، تجربیاتی در حوزه توسعه سایر سروتیپ ها یعنی B، C و F ظهور یافته اند. دو فرمولاسیون برای توکسین بوتولینوم A وجود دارد: فرمولاسیون دیسپورت® و بوتاکس®. متاسفانه، در مورد دوزها و واحدهای پتنسی این دو فرمولاسیون ابهام زیادی وجود دارد. علیرغم ابهام های موجود، دوزهای توکسین بوتولینوم بر حسب واحدهای مطرح شده در موش بیان می شوند (مقدار توکسین مورد نیاز برای کشتن ۵۰% گروهی از موش های سوئیس-وبستر ماده ۱۸ تا ۲۰ گرمی)، که دلالت بر استاندارد سازی دوزها داشته و بر این اساس بوتاکس® از پتنسی بیشتری نسبت به سایر فرمولاسیون ها برخوردار است. اخیرا تحقیقات نشان داده که یک واحد بوتاکس® پتنسی سه برابری نسبت به یک واحد دیسپورت® دارد. بوتاکس فرم لیوفیلیزه و استریل توکسین بوتولینوم است که از طریق مجموعه واکنش های رسوب اسید بر روی یک کمپلکس کریستالی حاوی توکسین و پروتئین های دیگر تولید می شود. در دسامبر سال ۱۹۸۹ بوتاکس® به عنوان یک داروی طبقه بندی نشده برای درمان استرابیسموس، اسپاسم های همی فاسیال و بلفارواسپاسم مورد تائید FDA قرار گرفت. فعالیت ویژه بوتاکس تقریبا ۲۰ واحد به ازاء هر نانوگرم از کمپلکس پروتئینی نوروتوکسین است. هر ویال بوتاکس حاوی ۱۰۰ واحد (U) کمپلکس نوروتوکسینی C. botulinum تیپ A، ۰.۵ میلی گرم آلبومین (انسان) و ۰.۹ میلی گرم سدیم کلراید استریل به فرم خشک شده در خلاء بوده و فاقد ماده نگهدارنده می باشد.
بوتاکس های جدید از نظر اثربخشی و ایمنی شبیه بوتاکس های قدیمی بوده، به علاوه دوز یک واحدی از بوتاکس جدید پاسخی معادل با پاسخ همین دوز از بوتاکس قدیمی به همراه داشت.
دیسپورت®، فرمولاسیون دیگری از بوتولینوم تیپ A است که در اروپا و چند کشور دیگر موجود است، این محصول با استفاده از تکنیک های تخلیص مبتنی بر ستون، تولید شده و به شکل ویال های ۵۰۰ واحدی توزیع می شود، این ویال ها را می توان در دمای اتاق نگهداری کرد. بوتاکس® و دیسپورت® هر دو حاوی توکسین بوتولینوم تیپ A هستند اما کاملا با یکدیگر تفاوت دارند. احتمالا تفاوت های موجود بین این دو به عواملی مانند سویه باکتری مورد استفاده، نحوه آماده سازی، انتشار و تست پتنسی ارتباط دارد.
بررسی و مقایسه برند های مختلف بوتاکس در بازار
بوتاکس کاسمتیک® (Botox cosmetic®)
توکسین بوتولینوم تیپ A (بوتاکس®)؛ محصول شرکت داروسازی آلرگان، ایروین، کالیفرنیا) نخستین تیپ تجاری موجود در ایالات متحده آمریکا است. ایمنی و بی خطر بودن این محصول کاملا به اثبات رسیده است. یکی از معایب محصول این است که پس از حل شدن محتویات داخل ویال، محصول ایجاد شده با گذشت زمان پتنسی خود را از دست می دهد. بنابراین، درماتولوژیست ها تمایل به زمان بندی برای درمان چندین بیمار در یک روزدارند تا از این طریق بتوانند کل محتویات داخل ویال را استفاده کنند. اما این نوع زمان بندی برای بیمارانی که تصمیم به قطع مصرف محصول دارند مناسب نیست.
دیسپورت (شرکت داروسازی ایپسن) (توکسین بوتولینوم تیپ A) Dysport®
در اروپا، توکسین بوتولینوم متعلق به سروتیپی مشابه توسط شرکت داروسازی دیگری به بازار عرضه شد (دیسپورت®؛ اسپیوود، انگلستان). پتنسی یک واحد بوتاکس تقریبا معادل پتنسی ۴ واحد دیسپورت است.
ژئومین® (Xeomin®)
سومین توکسین بوتولینوم تیپ A که مجوز عرضه آن به بازار در انگلستان صادر شده ژئومین® است. ژئومین فرمولاسیون جدیدی از بوتولینوم تیپ A می باشد که در آن پروتئین های موجود در کمپلکس به کمک یک فرایند تخلیص گسترده از کمپلکس توکسین بوتولینوم حذف شده اند.. ژئومین بر خلاف سایر فرآورده های تجاری موجود در بازار، حاوی نوروتوکسین خالص ۱۵۰ کیلودالتونی است. این فرآورده فاقد پروتئین های کمپلکس بوده و در بین توکسین های بوتولینوم عرضه شده به بازار از حداقل مقدار پروتئین باکتریایی برخوردار است. به علاوه استفاده مکرر از ژئومین، حتی در دوزهای بالا، باعث القاء شکل گیری آنتی بادی های خنثی کننده نمی شود. مطالعات بالینی انجام شده در این زمینه نشان داده که ژئومین تاثیری مشابه با بوتاکس دارد. پتنسی یک واحد ژئومین معادل پتنسی یک واحد بوتاکس است.
نوروبلاک® (Neurobloc®)
نوروبلاک® (میوبلاک) علامت تجاری به ثبت رسیده شرکت Solstice Neuroscience واقع در سانفرانسیسکو، کالیفرنیا است. این فرآورده کمپلکس نوروتوکسین تیپ B باکتری C. botulinum است که در سال ۲۰۰۱ به بازارهای کشور انگلستان عرضه شد. تجربه محدودی در زمینه استفاده از این توکسین وجود دارد، و در حال حاضر فاقد تائیدیه مصرف در سرتاسر جهان می باشد. این فرآورده در ایالات متحده آمریکا و کانادا به شکل محلول تزریقی میوبلاک® (توکسین بوتولینوم تیپ B) و در اروپا با نام نوروبلاک® به بازار عرضه می شود.
میوبلاک (ایلان) (Myobloc )
میوبلاک® (ایلان)، دیسپورت زمانی که آماده مصرف می شوند، نیمه عمری بیش از ۱۲ ماه دارند. این ویژگی برای زمان بندی درمان بیمار یک مزیت محسوب می شود. با این وجود، برای دستیابی به تاثیرات مشابه با تاثیرات بوتاکس® به حجم های بیشتری از میوبلاک نیاز است. به دلیل مقدار بالاتر پروتئین در این محصول احتمال تشکیل آنتی بادی علیه فرآورده خیلی بیشتر است.
آماده سازی و نگهداری بوتاکس
بوتاکس در فریزر و دمای کمتر از ۵- درجه سانتی گراد نگهداری می شود. در برگه راهنمای داخل بسته توصیه شده که آماده سازی با استفاده از سالین استریل بدون ماده نگهدارنده انجام شود؛ ترجیحا محلول سدیم کلراید ۰.۹% به عنوان حلال مورد استفاده قرار گیرد. برخی محققین پیشنهاد می کنند که آماده سازی با محلول سالین استریل و ماده نگهدارنده (بنزیل الکل ۰.۹%) ریسک آلودگی میکروبی را کاهش داده و تاثیر بیحسی موضعی ضعیفی را نیز به همراه دارد.
نحوه استعمال توکسین بوتولینوم
توکسین بوتولینوم با استفاده از سرنگ نیدل ۱ اینچی گیج ۳۰ به داخل عضلات و غدد بیمار تزریق می شود. دوزها بر اساس نحوه استعمال و متناسب با فرد بیمار آماده می شوند، دوز در نظر گرفته شده به توده عضلانی محل تزریق نیز بستگی دارد: هر چه توده عضلانی بیشتر باشد به دوز بیشتری از توکسین نیاز است. با این وجود در بیمارانی که با ضعف بدنی مواجه هستند و همچنین خانم ها دوزهای پائین تری از توکسین مورد نیاز خواهند بود.
تزریق های توکسینی با استفاده از نیدل های با روکش تفلونی انجام شده و توکسین مستقیما به داخل عضلات درگیر شده یا عضلات با فعالیت بیش از حد معمول وارد می شود. در مواردی که فعالیت بیش از حد معمول عضله به شکل موضعی است، خصوصا در مکان های حساس مانند استرابیسموس، معمولا برای هدایت تزریق ها به سمت مکان صحیح از الکترومیوگرافی استفاده می شود.
کاربردهای پوستی-آرایشی
در سال های اخیر، خصوصا از زمان صدور تائیدیه برای استفاده از BTX-A در رفع خطوط اخم، استفاده از بوتاکس در حوزه آرایشی به سرعت در حال افزایش بوده است. تا همین اواخر، بوتاکس عمدتا به تصحیح عضلات یک سوم بالایی صورت محدود بود. اما امروزه طیف کاربردی بوتاکس از رفع خطوط، چین و چروک های تمامی نواحی صورت، چانه، گردن و قفسه سینه، عضله پائین آورنده گوشه دهان، چین های کنار لب، فرورفتگی چانه، لیفت(Lift) قسمت میانی و کناری ابرو تا کاهش سایه های روی صورت و حفظ طرح صاف فک و گونه ها در تمامی جهات تا کاربردهای پوستی مانند رفع هیپرهیدروزیس موضعی زیربغل یا کف دست که به درمان موضعی یا سیستمیک پاسخ نمی دهند، افزایش یافته است.
الزامات تولید بوتاکس و GMP
اتاق تمیز(کلین روم)
برای تولید بوتاکس نیاز به اتاق تمیز (Clean Room) با کلاس های D ، C و B می باشد. نحوه طراحی اتاق های باید بگونه ای باشد که حداقل ذرات معلق در اتاق را تامین کند. به این منظور نحوه طراحی اتاق ها، جریان پرسنل تولید، ورود و خروچ مواد اولیه و محصولات نهایی حائز اهمیت است. از جمله نکاتی که باید توجه کافی به آن داشت، دفع ضایعات تولید است. با توجه به اینکه بوتولونیم یک نوع توکسین به حساب می آید، لذا نحوه دفع ضایعات آن بسیار مهم می باشد. برای آشنایی بیشتر با اتاق های تمیز و طراحی آن به لینک های زیر مراجعه نمایید:
معتبرسازی(Validation ) و احراز کیفیت ( Qualification)
کلیه تجهیزات، دستگاه ها و فرایندهای مربوط به تولید بوتاکس می بایست معتبرسازی(Validation) شود. از جمله مواردیکه باید به معتبرسازی و صحه گذاری آنها پرداخت به موارد زیر می توان اشاره کرد:
- تدوین برنامه جامع معتبرسازی
- معتبرسازی اتاق تمیز
- معتبرسازی فرآیند تولید
- معتبرسازی و صحه گذاری تجهیزات آزمایشگاه
- معتبرسازی دستگاه لیوفیلیزاتور
- تهیه نقشه دمایی انبارها و حمل و نقل بوتاکس
- معتبرسازی استریل
- معتبرسازی آبساز
سیستم مدیریت کیفیت خط تولید بوتاکس
یکی از مهمترین الزامات بوتاکس و نیز الزامات سازمان غذا و دارو جهت صدور مجوز تولید، داشتن یک سیستم مدیریت کیفیت مبتنی بر الزامات داخلی کشور و پیاده سازی صحیح ودقیق آن است.
اجرای سیستم مدیریت کیفیت شامل برنامه‌ای به منظور بهینه سازی کیفیت خدمات ارائه شده در بخش تولید بوتاکس می‌باشد و شامل مدیریت فعالیت‌های مربوط به ارزیابی کیفیت، تضمین کیفیت و کنترل کیفیت می‌باشد. سیستم مدیریت کیفیت بایستی به صورت مکتوب و شامل چارت سازمانی پرسنل باشد و نحوه پاسخگویی و ارتباط بین افراد مسئول در کل فعالیت‌های بخش که برای تضمین کیفیت تولید محصول هستند را مشخص نماید. یک سند راهنمای مدیریت کیفیت بخش برای تولید بوتاکس و کلیه فرآیندهای سازمانی باید ایجاد شده و در سازمان موجود باشد.
برنامه مدیریت کیفیت شامل معتبرسازی و احراز کیفیت کلیه فرآیندها و تجهیزات می باشد. گزارش سیستم مدیریت کیفیت توسط مسئول فنی به شکل ادواری به معاونت دانشگاه متبوع می بایست ارائه گردد.
سیستم مدیریت کیفیت طراحی شده بایستی بر اساس استانداردهای بین المللی تدوین شود و شامل حداقل سرفصل های زیر باشد:
- پرسنل و نیروهای سازمان
- تضمین کیفیت
- آموزش
- انبارش
- تولید
- تامین مواد اولیه
- معتبر سازی(صحه گذاری) و احراز کیفیت
- تجهیزات مورد استفاده
- کالیبراسیون تجهیزات
- زیر ساخت ها نظیر اتاق های تمیز(کلین روم) ، تاسیسات سرمایش و گرمایش بر طبق استانداردهای بین المللی بهمراه کلیه مستندات مربوطه در فاز های چهارگانه
- کنترل کیفیت در بخش های مختلف فرآیندها
- سیستم های نرم افزاری و کنترلی
- ردیابی در کلیه فرآیندهای جاری شده در سازمان
- ممیزی داخلی
در صورتیکه تمایل به راه اندازی خط تولید بوتاکس دارید، با ما تماس بگیرید. شرکت توسعه کیفیت از سال ۱۳۸۸ در حوزه راه اندازی و تجهیز خطوط تولید محصولات دارویی و تجهیزات پزشکی فعالیت دارد. با ما در تماس باشید. پاسخگویی ۲۴ ساعته و در تمامی ایام هفته می باشد.
