معتبرسازی (معتبرسازی) تمیز کاری چیست ؟

 

فهرست

1. ۵ مرحله معتبرسازی تمیزکاری
2. چرا معتبرسازی تمیزکاری نیاز است؟
3. راهنماهای بین المللی در این زمینه کدامند؟(FDA و آژانس دارویی اروپا چه میگویند؟)
4. معتبرسازی تمیزکاری کجا استفاده می شود؟
5. از چه روشهایی برای نمونه برداری استفاده می شود؟
6. معتبرسازی تمیزکاری شامل چه پروتکل هایی است؟
7. پرسنل
8. تجهیزات
9. جوانب میکروبیولوژیک که باید مد نظر قرار گیرد
10. مواد شوینده
11. روش های تحلیلی( آنالیتیکال)
12. تدوین حدود پذیرش

 

معتبرسازی(Validation) تمیزکاری فرآیندی است که در صنایع دارویی، بیوتکنولوژی، و تجهیزات پزشکی استفاده می‌شود تا مشخص شود که تجهیزات و وسایل قبل از استفاده برای تولید داروها یا تجهیزات پزشکی به درستی تمیز شده و ضدعفونی شده‌اند.

محصولات دارویی و مواد فعال دارویی (APIs) ممکن است توسط سایر محصولات دارویی یا APIs، توسط عوامل تمیزکاری، توسط میکروارگانیسم‌ها یا توسط مواد دیگر (مانند ذرات معلق در هوا، گرد و غبار، روان‌کننده‌ها، مواد خام، مواد نیم ساخته و یا واسط، کمک‌کننده‌ها) آلوده شوند. در بسیاری از موارد، ممکن است از همان تجهیزاتی که موجود است برای فرآوری محصولات مختلف استفاده شود. تمیز کاری برای اتاق تمیز و یا سایر زیرساخت ها کاربرد دارد.

برای جلوگیری از آلودگی، روش‌های تمیزکاری موثر هستند. روش‌های تمیزکاری باید به طور دقیق روش‌های اجرایی تعیین‌شده و معتبرسازی شده صورت گیرد. این مسئله به‌طور مشابه برای تولید محصولات دارویی و مواد فعال دارویی اهمیت دارد. در هر صورت، فرآیندهای تولید باید به‌گونه‌ای طراحی و اجرا شوند که آلودگی به طرز چشم گیر و قابل قبولی کاهش یابد.

 

هدف از معتبرسازی(صحه گذاری) تمیزکاری، تأیید روش تمیزکاری قابل اعتماد و مورد قبول است به گونه ای که نظارت های مختلف حذف یا به حداقل حالت کاهش یابد.

 

5 مرحله معتبرسازی تمیزکاری

در ساده‌ترین رویکرد، معتبرسازی تمیزکاری می‌تواند به مراحل زیر تقسیم شود:

مرحله ۱: تدوین پروتکل معتبرسازی تمیزکاری:

اولین مرحله، تدوین پروتکلی است که روش‌های تمیزکاری را به‌همراه مواد موردنیاز برای تمیزکاری، تجهیزات و پرسنل مشخص می‌کند. این پروتکل باید شامل معیارهای پذیرش برای فرآیند معتبرسازی تمیزکاری هم باشد. در گام اول مناسب تر است که سازمان دارای یک برنامه جامع معتبرسازی(Validation Master Plan) داشته باشد. در این برنامه تمام ساختار سازمان و نیازمندیهای معتبر سازی منعکس خواهد شد.

مرحله ۲: ارزیابی ریسک

قبل از شروع معتبرسازی تمیزکاری، باید ارزیابی ریسک انجام شود تا منابع احتمالی آلودگی شناسایی شود. این موضوع کمک می‌کند تا مشخص شود که چه بخش‌هایی از تجهیزات نیاز به توجه بیشتری در طول فرآیند تمیزکاری دارند.

مرحله ۳: تمیزکاری و ضدعفونی تجهیزات

مرحله بعدی این است که پروتکل تمیزکاری را دنبال کرده و تمام تجهیزات و سطوح را به دقت تمیزکاری و ضدعفونی کنید. این کار باید توسط پرسنل آموزش‌دیده و مطابق با دستورالعمل‌های تولید کننده‌ی شوینده های تمیزکاری انجام شود.

مرحله ۴: انجام آزمون‌ها

پس از اتمام فرآیند تمیزکاری، نمونه‌ها باید از مناطق مختلف گرفته شده و آزمایش شوند تا اطمینان حاصل شود که معیارهای قابل قبول را رعایت کرده اند. این نمونه‌ها باید در جهت تشخیص  هر گونه آلودگی تجزیه و تحلیل شده و نتایج آن باید ثبت گردد.

مرحله ۵: بررسی نتایج

مرحله نهایی این است که نتایج را بررسی کرده و اطمینان حاصل شود که تجهیزات و زیرساختها با کلیه معیارهای قانونگذار و یا استانداردهای آن بخش از صنعت برای تمیزکاری و ضدعفونی مطابقت دارند. فرآیند معتبرسازی تمیزکاری باید به صورت منظم تکرار شود تا اطمینان حاصل شود که تجهیزات و زیرساختها همواره با دستورالعمل های قانونگذار مطابقت دارند.

 

چرا معتبرسازی تمیزکاری نیاز است؟

معتبرسازی تمیزکاری کمک میکند تا از از کارایی و ایمنی محصولاتی که تولید می‌شوند اطمینان حاصل شود. اغلب تجهیزات و امکانات برای تولید محصولات مختلف استفاده می‌شوند، و اگر تجهیزات بین بازه های مختلف تولید به درستی تمیزکاری نشوند، می‌تواند منجر به آلودگی متقاطع شود. این امر منجر به اشکالات جدی در محصول، فراخوانی محصولات از سطح بازار و یا حتی آسیب به بیماران شود.

معتبرسازی تمیزکاری همچنین به اطمینان از انطباق با قوانین تدوین شده در آن حوزه کمک می‌کند. صنایع دارویی و تجهیزات پزشکی به شدت تحت نظارت قانونگذاران و بازرسان قرار دارند، و باید از پروتکل های دقیق و سخت گیرانه ای تبعیت کنند تا از آلودگی جلوگیری شود. معتبرسازی تمیزکاری نشان میدهد که زیرساخت های تولیدی با این گایدلاین ها مطابقت دارند و اقدامات لازم برای جلوگیری از آلودگی را انجام می‌دهند.

 

راهنماهای بین المللی در این زمینه کدامند؟(FDA و آژانس دارویی اروپا چه میگویند؟)

بیشتر سازمان‌های نظارتی و نهادهای صنعتی راهنمایی هایی در مورد چگونگی انجام معتبرسازی تمیزکاری منتشر می‌کنند. که میتوان آنها را به شرح زیر خلاصه کرد:

• معتبرسازی تمیزکاری باید بخشی از سیستم کیفیت کلی شرکت دارویی/ تجهیزات پزشکی باشد و باید بر اساس یک استدلال علمی مبنی باشد.
• یک ارزیابی ریسک باید صحه گذاری شود تا منابع ممکن آلودگی شناسایی شود.
• فرآیند تمیزکاری باید معتبرسازی شود تا اطمینان حاصل شود که در حذف این آلودگی‌ها مؤثر است.
• معتبرسازی تمیزکاری باید به طور منظم انجام شود و نتایج باید ثبت و در پرونده‌ها نگهداری شوند.

برای مطالعه بیشتر در این زمینه می توانید به موارد زیر مراجعه نمایید:

۱) Food and Drug Administration (FDA)

• FDA Cleaning Validation Guideline from CFR 211.67
• Inspection References: Guide to inspections validation of cleaning processes

2) European Medicines Agency (EMA)

• EMA guidelines (۱۰.۱ -۱۰.۱۵)
• EMA Cleaning Validation Guideline on setting HBELs

3) Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC/S)

• Cross-contamination in shared facilities – PI-043-1
• Guideline on Setting HBEL for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities

‍۴) World Health Organization (WHO)

• Good Manufacturing Practices: Guidelines on Validation Annex 3 – See appendix 3

5) International Society For Pharmaceutical Engineering (ISPE)

• Baseline Guide Vol 7: Risk-Based Manufacture of Pharma Products 2nd Edition
• Cleaning Validation Lifecycle – Applications, Methods, and Controls ISPE Cleaning Validation Guideline

6) Parenteral Drug Association (PDA)

• PDA Technical Report 29: Points to Consider for Cleaning Validation PDA TR 29
• PDA Technical Report 49: Points to Consider for Biotechnology Cleaning Validation

7) American Society For Testing and Materials (ASTM)

• ASTM E3106 – ۱۸e1 (Standard Guide for Science-Based and Risk-Based Cleaning Process Development and Validation) 
• Standard Guide for Derivation of Health-Based Exposure Limits (HBELs)

معتبرسازی تمیزکاری کجا استفاده می شود؟

به طور معمول فقط روش‌های تمیزکاری برای سطوح تماس محصول از تجهیزات باید تایید شوند. در نظر گرفتن بخش‌های غیر تماسی که ممکن است محصول به آنها تراوش کند، ضروری است. به عنوان مثال، چسب‌ها، فلنج‌ها، شافت مخلوط‌کن، پره‌های آون، عناصر گرمایشی و غیره. روش‌های تمیزکاری برای محصولاتی که قبلا عرضه می شدند اما در حال حاضر در آنها حتی تغییرات اندکی رخ داده است باید به طور کامل تایید انجام شود.

به طور کلی، در صورت تولید دسته‌ای(Batch to batch)، لازم نیست بعد از هر بچ تولیدی تمیزکاری انجام شود. با این حال، فواصل و روش‌های تمیزکاری باید تعیین شوند.

وقتی فرآیند تمیزکاری ارزیابی می‌شود، سوالات مختلفی باید مورد بررسی قرار گیرند. به عنوان مثال:

• در چه زمانی یک تجهیز یا سیستم تمیز می‌شود؟
• تمیزی به چه معناست؟ تمیزی ظاهری به چه معناست؟
• آیا تجهیزات باید با دست تمیز شوند؟
• چه چیزی با تمیزکاری دستی انجام می شود و درچه موقعیتی باید به جای شستشو از حلال استفاده شود؟
• چقدر فرآیندهای تمیزکاری دستی از یک بچ تولیدی به بچ جدید تولیدی و یا محصول به محصول متغیر است؟
• چه حلال یا مایع شوینده‌ای مناسب است؟
• آیا برای محصولات مختلفی که با یک قسمت تجهیزات تماس دارند، فرآیندهای تمیزکاری متفاوتی لازم است؟
• چند بار نیاز است که یک فرآیند تمیزکاری اجرا شود تا تمیز شدن کافی از هر تجهیز اطمینان داده شود؟

روش‌های تمیزکاری برای محصولات و فرآیندهایی که بسیار مشابه هستند، نیاز به معتبرسازی جداگانه ندارند. انتخاب مجموعه‌ای از محصولات و فرآیندهای مشابه و توجیه یک برنامه معتبرسازی که به مسائل بحرانی مرتبط با محصولات و فرآیندهای انتخاب شده می پردازد، مورد قبول است. یک برنامه معتبرسازی با عنوان “سختگیرانه ترین حالت ممکن(Worst case Scenario)” باید انجام شود که معیارها و شاخص های حساس و بحرانی مورد آزمون قرار گیرند.  این روش به “Bracketing” معروف است.

حداقل سه بار اجرای پیاپی روش تمیزکاری باید انجام شود و نشان داده شود که موفقیت آمیز است تا ثابت شود که روش معتبر می باشد.

مواد خامی که از تامین‌کنندگان مختلف ارسال می شوند ویژگی‌های فیزیکی مختلفی دارند و ممکن است پروفایل آلودگی متفاوتی داشته باشند. این تفاوت‌ها باید در طراحی روش‌های تمیزکاری مدنظر قرار گیرد، زیرا ممکن است مواد به صورت متفاوتی عمل کنند.

کنترل تغییرات در روش‌های تمیزکاری معتبرشده ضروری است. تجدید نظر باید در شرایط زیر مورد نظر قرار گیرد:

۱.           تجدید نظر در موارد تغییرات در تجهیزات، محصولات یا فرآیندها.

۲.           تجدید نظر دوره‌ای در فواصل زمانی مشخص.

روش‌های دستی باید در تواترهای زمانی کوتاهتری نسبت به سیستم‌های clean-in-place (CIP) مورد بازبینی قرار گیرند.

یک اشتباه رایج در برخی شرکت های تولید کننده رایج است و آن این است که میگویند” اول تمیز کاری کنید بعد تست کنید تا ببینید که تمیز شده است یا نه!”. به عبارتی “تا تمیز شدن آزمایش و تکرار کنید”. این مفهوم شامل تمیزکاری، نمونه‌برداری و آزمایش است، و آنقدر تکرار باید شود تا به حد پذیرش برسیم. در حال حاضر این گونه رویکردها شاید اثربخش باشند اما کارایی لازم را ندارند . برای سیستم یا تجهیزاتی که فرآیند تمیزکاری تایید شده دارند، این روش “تا تمیز شدن آزمایش کنید” باید لازم نباشد. این روش “تا تمیز شدن آزمایش کردن” به عنوان جایگزین نیاز به تایید روش‌های تمیزکاری در نظر گرفته نمی‌شود.

 

از چه روشهایی برای نمونه برداری استفاده می شود؟

معمولا دو روش نمونه‌برداری مورد مطالعه قرار می‌گیرند: نمونه‌برداری مستقیم از سطح (swab method) و نمونه‌برداری غیر مستقیم (استفاده از محلول‌های شستشو). ترکیب این دو روش به طور کلی بهترین گزینه است، به ویژه در شرایطی که دسترسی به قسمت‌های مختلف تجهیزات به راحتی مقدور نباشد و باعث کاهش نمونه‌برداری مستقیم از سطح می‌شود.

• روش شماره یک- نمونه‌برداری مستقیم از سطح: انطباق ماده مورد استفاده برای نمونه‌برداری و وسیله نمونه‌برداری باید تعیین شود. توانایی بازیابی دقیق نمونه‌ها ممکن است توسط انتخاب ماده نمونه‌برداری تحت تأثیر قرار گیرد. باید اطمینان حاصل شود که محیط نمونه‌برداری و حلال ،قابل قبول و قابل استفاده است.

• روش شماره دو – نمونه برداری غیر مستقیم(استفاده از محلول شستشو): محلول های شستشو نمونه برداری گسترده از سطوح را میسر می کند.علاوه بر این تجهیزاتی که به راحتی در دسترس نیستند را از این طریق میتوان نمونه برداری کرد. برخی از تجهیزات نیز که امکان باز و بسته کردن آنها بسیار سخت و یا امکان پذیر نیست را می توان از این طریق انجام داد. حلال بودن ماده آلوده در محلول مورد استفاده از نکاتی است که باید به آن توجه کرد.

 

معتبرسازی تمیزکاری شامل چه پروتکل هایی است؟

پروتکل تمیز کاری از بخش های مختلفی تشکیل شده است. در ادامه به مهمترین آنها اشاره می نماییم:

هدف فرآیند معتبرسازی. این بخش شامل اهداف و دید کلی از فرآیند معتبرسازی تمیزکاری ، از جمله خلاصه‌ای از الزامات مقرراتی است.

دامنه: این بخش دامنه معتبرسازی تمیزکاری را تعریف می‌کند، از جمله تجهیزات، سطوح و سیستم‌هایی که تمیز خواهند شد، و محصولاتی که برای تولید از آنها استفاده خواهد شد.

مسئولیت: این بخش نقش‌ها و مسئولیت‌های پرسنل درگیر در فرآیند معتبرسازی تمیزکاری را بررسی می‌کند.

فاصله زمانی بین پایان تولید و شروع تمیزکاری.

روش‌های تمیزکاری که برای هر محصول، هر سیستم تولید یا هر قطعه تجهیزات باید استفاده شود.

برنامه نمونه‌برداری: این بخش برنامه نمونه‌برداری را شرح می‌دهد، از جمله تعداد نمونه‌هایی که باید گرفته شود، مکان‌هایی که باید نمونه‌برداری شود، و روش‌های نمونه‌برداری که باید استفاده شود.

روش‌های تجزیه و تحلیل: این بخش شرح روش‌های تجزیه و تحلیل را برای آزمایش نمونه‌ها توضیح می‌دهد، از جمله حدود آشکارسازی، دقت و صحت روش‌ها.

معیارهای پذیرش: این بخش معیارهای پذیرش معتبرسازی تمیزکاری را تعریف می‌کند، از جمله حداکثر سطوح مجاز آلاینده‌ها.

نگهداری سوابق: این بخش رویه‌های نگهداری رکوردهای معتبرسازی تمیزکاری را شرح می‌دهد، از جمله اسناد تمام روش‌های تمیزکاری، نتایج نمونه‌برداری و آزمایش، و هر انحراف یا اقدام اصلاحی که انجام شده است.

سایر محصولات، فرآیندها و تجهیزات که معتبرسازی صورت گرفته بر آن أساس معتبر است (طبق مفهوم “bracketing”).

زمانی که معتبرسازی باید مجددا انجام شود(Re-Validation)

 

لطفا توجه داشته باشید که محتوای پروتکل، بستگی به تجهیزات و امکانات خاصی که تمیز شده است و محصولاتی که تولید می شوند دارد.

پروتکل معتبرسازی تمیزکاری باید به صورت رسمی توسط مدیریت کارخانه تایید شود تا اطمینان حاصل شود که جنبه های مربوط به کارهای تعریف شده در پروتکل مشخص شده و توسط مدیریت تایید شده اند مانند منابع انسانی. اطمینان از کیفیت لازم باید در تایید پروتکل ها و گزارش ها وجود داشته باشد.

یک گزارش معتبرسازی نهایی باید تهیه شود. نتیجه این گزارش باید اعلام کند که آیا فرآیند تمیزکاری با موفقیت معتبرسازی/ صحه گذاری شده است یا خیر. محدودیت هایی که برای استفاده از روش تأیید شده قابل اعمال هستند باید تعریف شود (برای مثال، حدود پذیرش، حدود آنالیتیکال). این گزارش باید توسط مدیریت کارخانه تایید شود.

فرآیند تمیز کردن باید در یک روش اجرایی( SOP ) مستند شود و سوابق تمیز کردن صورت گرفته به گونه‌ای باشد که اطلاعات زیر به راحتی در دسترس باشد. اطلاعات و سوابقی که باید در مورد تمیزکاری تجهیزات و مناطق ثبت شوند عبارتند از:

• مناطبق و تجهیزات و قطعاتی که تمیز کاری شده اند
• فردی که تمیز کردن را انجام داده است
• زمانی که تمیز کاری صورت گرفته است
• روش اجرایی تمیز کاری که در آن زمان از آن برای اجرای کار استفاده شده است
• محصولی که قبل از تمیزکاری تولید شده است

سوابق تمیز کاری باید توسط اپراتوری که تمیز کردن را انجام داده است، امضا شود و توسط مدیر تولید بررسی شود و نهایتا توسط تضمین کیفیت تایید شود.

 

پرسنل

اپراتورهایی که به طور معمول انجام دهنده تمیزکاری هستند باید در اعمال روش‌های تمیز کردن  آموزش داده شوند. سوابق آموزش برای تمام دوره‌های آموزش ارائه شده باید در دسترس باشد.

فرآیند معتبرسازی‌ برای روش‌های تمیزکاری دستی- یعنی فرآیندی که به طور ذاتی متغیر است- سخت است. بنابراین، اپراتورهایی که فرآیندهای تمیزکاری دستی را انجام می‌دهند، باید در بازه‌های منظم نظارت شوند.

 

تجهیزات

طراحی تجهیزات باید به دقت بررسی شود. نقاط حساس و بحرانی (که سخت‌ترین مناطق برای تمیزکاری هستند) باید شناسایی شوند، به ویژه در سیستم‌های بزرگی که از سیستم‌های تمیزکاری خودکار نیمه‌اتوماتیک یا کاملاً اتوماتیک clean-in-place (CIP) استفاده می‌کنند.

باید برای محصولاتی که به راحتی پاک و یا حذف نمی شوند(مانند رزین‌های چسبناک یا ژله‌ای در تولید انبوه)  تجهیزات اختصاصی تهیه نمایید. برای تجهیزاتی که تمیزکاری آنها دشوار است، یا برای محصولات با ریسک ایمنی بالا (مانند محصولات بیولوژیکی یا محصولات با قدرت بالایی که ممکن است برای تشخیص زیر حد مجاز دشوار باشند) از تجهیزات تخصصی مرتبط استفاده شود.

 

جوانب میکروبیولوژیک که باید مد نظر قرار گیرد

 

وجود شرایط مساعد برای تکثیر میکروارگانیسم‌ها (مانند رطوبت، دما، شکاف‌ها و سطوح خشن) و زمان ذخیره‌سازی باید مورد توجه قرار گیرد. هدف باید جلوگیری از آلودگی میکروبی بیش از حد باشد.

دوره و در صورت لزوم، شرایط ذخیره‌سازی تجهیزات قبل از تمیزکاری ، تواتر تمیزکاری و استفاده مجدد از تجهیزات، باید به عنوان بخشی از معتبرسازی روش‌های تمیزکاری در نظر گرفته شود. این کار برای اطمینان از این است که تمیزکاری روزانه و ذخیره‌سازی تجهیزات اجازه تکثیر میکروبی را نمی‌دهد.

بطور کلی، تجهیزات باید خشک نگهداری شوند و در هیچ شرایطی اجازه داده نشود که آب ساکن پس از عملیات تمیزکاری در تجهیزات باقی بماند.

 

مواد شوینده

کارآیی روش‌های تمیزکاری برای حذف باقی مانده مواد شوینده باید ارزیابی شود. حدود قابل قبول برای مواد شوینده پس از تمیزکاری باید تعریف شود. ایده آل ترین حالت این است که هیچ گونه باقی مانده مواد شوینده شناسایی نشود. در زمان معتبرسازی روش‌های تمیزکاری، احتمال تجزیه مواد شوینده باید مدنظر قرار گیرد.

ترکیب مواد شوینده باید برای سازنده آن مشخص باشد. اگر چنین اطلاعاتی در دسترس نباشد، مواد شوینده جایگزینی باید انتخاب شود که ترکیب آن قابل تعریف باشد. سازنده مواد شوینده باید اطمینان حاصل کند که از سوی تامین‌کننده مواد شوینده از هر تغییر مهمی در فرمولاسیون ماده اولیه آگاه شود.

 

روش‌های تحلیلی(آنالیتیکال)

قبل از انجام مطالعه معتبرسازی تمیزکاری، روش‌های تحلیلی باید معتبرسازی شوند.

روش‌های تحلیلی باید برای شناسایی باقی مانده مواد یا آلاینده‌ها مورد استفاده قرار گیرند. از سویی دیگر حساسیتی را که سطح تمیزی را که شرکت تعیین کرده است، منعکس کند.

روش‌های تحلیلی باید همراه با روش‌های نمونه‌برداری توامان مورد چالش قرار گیرند، تا نشان دهند که آلاینده‌ها از سطح تجهیزات بازیابی می‌شوند و سطح بازیابی و همچنین ثبات بازیابی را نشان دهند. این مورد قبل از اینکه هرگونه استنتاجی بر اساس نتایج نمونه‌برداری انجام شود، ضروری است. نتایج منفی همچنین ممکن است نتیجه تکنیک‌های نمونه‌برداری نامناسب باشد.

 

تعیین حدود پذیرش

دلیل انتخاب حدود برای باقی مانده مواد محصول توسط شرکت داروسازی باید به طور منطقی بر اساس بررسی مواد مورد استفاده و دوز درمانی آن‌ها مبتنی باشد. این حدود باید عملی، قابل دستیابی و قابل تأیید باشند.

رویکرد تعیین حدود می‌تواند به شرح زیر باشد:

۱.  معتبرسازی تمیزکاری مخصوص یک محصول ،

۲. گروه‌بندی به خانواده‌های محصول و انتخاب محصول “سختگیرانه ترین حالت(Worst Case Scenario)،

۳. گروه‌بندی بر اساس گروه‌های ریسک (مانند محصولات بسیار حل شونده، پتانسیل مشابه، محصولات بسیار سمی و …).

انتقال باقی مانده مواد (Residue) محصول باید با معیارهای تعریف شده سازگار باشد، به عنوان مثال، سخت‌گیرانه ترین حالت از معیارهایی که در  زیر به آنها اشاره می شود:

1. حداکثر ۰.۱٪ از دز درمانی معمول هر محصول، در بیشینه ترین حالت دز روزانه محصول بعدی ظاهر خواهد شد،
2. حداکثر ۱۰ ppm هر محصول در محصول دیگری ظاهر خواهد شد،
3. هیچ مقداری از باقی مانده مواد پس از انجام روش‌های تمیزکاری بر روی تجهیزات قابل مشاهده نباید باشد. مطالعات دقیق باید غلظتی را که بیشترین مواد فعال قابل مشاهده است، تعیین کند.
4. برای برخی از مواد مانند برخی مواد حساسیت زا، پنی سیلین‌ها، سفالوسپورین‌ها یا استروئیدهای قوی و سیتوتوکسیک، حد مجاز باید پایین‌تر از حد آشکارسازی با بهترین روش‌های تحلیلی موجود باشد. در عمل بدین معنا می باشد که باید از کارخانه‌های اختصاصی برای این نوع محصولات استفاده شود.

نمی‌توان اطمینان حاصل کرد که آلاینده به طور یکنواخت در سراسر سیستم توزیع شود. همچنین صحیح نیست که بگوییم که یک آلاینده باقیمانده به صورت یکنواخت از سطح تجهیزات ساییده خواهد شد یا که آلودگی فقط در ابتدای دسته اتفاق می‌افتد. در تعیین حدود باقیمانده، ممکن است که تمرکز فقط بر روی مواد واکنش‌گر اصلی کافی نباشد زیرا تغییرات شیمیایی (مواد فعال تجزیه) ممکن است دشوارتر باشند.

شرکت توسعه کیفیت در سال ۱۳۸۸ تاسیس شده است. کارشناسان خبره ما طی این سالها با کسب تجارب ارزنده در حوزه معتبرسازی و احراز کیفیت به شما کمک می نمایند تا با کیفیت ترین معتبرسازی را در سازمان خود اجرا نمایید. با ما در تماس باشید.